何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进（jìn）海马依赖性学（xué）习和记忆
N6-甲基（jī）腺苷（gān）(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特（tè）异性结（jié）合蛋（dàn）白调（diào）控修饰转录的目（mù）的和功能（néng）。在神经系统中（zhōng），m6A数量（liàng）丰富（fù），功能多样（yàng）。在之（zhī）前的研究中人（rén）们得知（zhī），m6A标记不同（tóng）生（shēng）理过（guò）程中协调降解的mRNAs组，但是，在体（tǐ）内m 6A和mRNA翻译的相关（guān）性仍然（rán）是未知的。
本文中，研究（jiū）人（rén）员（yuán）发现，通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年（nián）小（xiǎo）鼠海马体神（shén）经元刺激反应的转录（lù）的蛋白（bái）翻译，从而促进学习和记忆（yì）。敲除Ythdf 1基因的小鼠显（xiǎn）示学习和记忆（yì）缺陷以及海马（mǎ）突触（chù）传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲（qiāo）除小鼠海马体中的再（zài）表达，可以修复行为和突触（chù）缺（quē）陷，而海马体（tǐ）上特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移酶复合物中的催（cuī）化组（zǔ）分）则重现为海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结（jié）合位（wèi）点确定了关（guān）键的神经元基（jī）因。新生蛋（dàn）白（bái）标记和海马（mǎ）体神经元系绳报（bào）告试验表明（míng），YTHDF 1以神经元刺（cì）激依赖的方式促进蛋白质合（hé）成。总之，YTHDF 1有助（zhù）于翻译m6A-甲基化神（shén）经（jīng）元（yuán）mRNAs对神（shén）经（jīng）元（yuán）刺激（jī）的反（fǎn）应，这一过（guò）程有助于学习和记忆（yì）。
高表达（dá）YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图（tú）。
研究（jiū）证明（míng），YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的基（jī）础（chǔ）传递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可（kě）以加速新的（de）蛋白质合成，这是突触可塑性和记忆（yì）形成的长期（qī）变化所必（bì）需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激（jī）依赖（lài）的（de）蛋白（bái）质合成减弱，导致突（tū）触强化效率（lǜ）较低，达到记（jì）忆形成（chéng）阈值（zhí）的可能性较（jiào）低。m6A对翻译（yì）的促进作用（yòng）可能是通（tōng）过（guò）刺激（jī）诱导，如（rú）文中（zhōng）对（duì）YTHDF 1的作（zuò）用，这可能代表RNA甲基化依赖的翻译（yì）调节的一（yī）个重要方（fāng）面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿瘤，通常与激活受体酪（lào）氨酸激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针（zhēn）对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但（dàn）迅速获得对TKIs的抵抗是成（chéng）功（gōng）治（zhì）疗白血（xuè）病（bìng）的主要（yào）障碍。最常被引用（yòng）的机制是获（huò）得性药（yào）物抗性突变，其损害药物结合或（huò）绕过抑制（zhì）的RTK信号传导。然而，这（zhè）不足以（yǐ）揭示药物暴露后TKI耐药性的出现相（xiàng）对迅速的情况。在“药物假期”之（zhī）后（hòu），抗性表型是可逆的。许多（duō）具有抗性的患者也（yě）仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及癌基因（yīn）的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上（shàng），最近的研究结（jié）果已经将获得（dé）性TKI耐药性（xìng）与（yǔ）肿瘤内的细胞异质（zhì）性和表观基因组构（gòu）型的动态变异联系（xì）起（qǐ）来。据推测，异质性肿瘤细（xì）胞（bāo）群中（zhōng）不同的表（biǎo）观遗传模式可以在细胞命运决定基因的表（biǎo）达中（zhōng）产（chǎn）生（shēng）多样性。通过药物（wù）选择可（kě）以迅（xùn）速发展。然而，TKI抗性中关键表观遗传事件的描述远未完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最（zuì）常见（jiàn）的上皮转（zhuǎn）录（lù）组修饰.14,15,16它由甲基（jī）转移酶复合（hé）物（wù）（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽（suī）然任何特定m6A残基的确切（qiē）作用尚不清（qīng）楚（chǔ），但（dàn）21个丰（fēng）富（fù）的证据支（zhī）持m6A甲基化，一般来（lái）说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白质翻译，从（cóng）而（ér）影响基因表达。一致地，沉默m6A甲基转移（yí）酶（例如，IME4，METTL3的酵（jiào）母（mǔ）直向（xiàng）同源物）或FTO的敲低（dī）改变m6A丰度（dù），重新（xīn）建模基因表达谱和/或转录物的可变剪接模式。
尽管最（zuì）近关于角色的工作m6A在（zài）各种生物学过程（chéng）中的作用，m6A甲基（jī）化是否（fǒu）以及（jí）如何调（diào）节TKI选择下的（de）细胞命运决定仍然未知。我们假设，暴露于TKI后，m6A甲基化的（de）可逆性质使得携带m6A位点的一组（zǔ）增殖/抗凋亡癌基（jī）因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介（jiè）导（dǎo）的杀伤。为（wéi）了测试这一点，我们模拟并（bìng）表征了不同白（bái）血病模型中的TKI抗性，并直接在白（bái）血病细胞的（de）转录（lù）组中定位m6A。我们的研究结果（guǒ）表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作（zuò）为表征白血（xuè）病细胞异质性的新标记，以及白（bái）血病细胞产生TKI抗性表（biǎo）型的广泛防御机（jī）制。我们的发现确定（dìng）了针对FTO-m6A轴预防（fáng）/根除获得性TKI耐药性（xìng）的（de）可行性（xìng）。
研究人（rén）员的研（yán）究结果显示在（zài）酪氨酸激酶抑制剂（jì）（TKI）治疗期（qī）间开发抗性（xìng）表型取（qǔ）决（jué）于白血病细胞中FTO过（guò）表达导致的m6A减少（shǎo）。这（zhè）种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中，这些细胞群具有遗（yí）传（chuán）同质性，并且响应TKI处理是可诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的（de）细胞在小（xiǎo）鼠中表现出更（gèng）高的TKI耐受性（xìng）和更高的生长（zhǎng）速率。通过FTO失活的m6A甲基化（huà）的（de）遗传或药理学恢复使得（dé）对TKI敏感的抗（kàng）性细胞。
从机（jī）制上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强（qiáng）了携（xié）带m6A的增（zēng）殖/存活（huó）转录物（wù）的mRNA稳定性，并（bìng）随后导致蛋白质合成增加。我（wǒ）们的研究结果（guǒ）确（què）定了（le）m6A甲基化在调节细胞命运（yùn）决定中的新功能，并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱动因子（zǐ），为癌症中的（de）耐药性提供了机（jī）制（zhì）典型范例。
3Cell:m6A可以（yǐ）控制哺乳动物（wù）的皮质神经元的发生（shēng）
由Mett13 / Mett14甲基（jī）转移（yí）酶复合物催化（huà）产生（shēng）的N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）是（shì）最（zuì）普遍的mRNA内（nèi）部修饰。 m6A是否调（diào）节（jiē）哺乳动物的大脑发育是未知的。在这里，我们显示（shì）胚胎小鼠脑中（zhōng）Mettl14敲（qiāo）除下，m6A缺（quē）失，延长（zhǎng）了（le）神经胶质细胞的细胞周期，并将皮质神经（jīng）发生延伸到（dào）出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了（le）类似（sì）的现象。胚胎小鼠皮层（céng）的m6A测序显示，m6A主要富（fù）集在转录因子（zǐ），神经发生，细胞周（zhōu）期和神经元分化的（de）mRNA中，m6A标记（jì）促（cù）进（jìn）其（qí）衰老。进（jìn）一（yī）步的分析发（fā）现皮质神经干细胞中（zhōng）以（yǐ）前未被认（rèn）可的转录模（mó）式中，m6A信（xìn）号也（yě）调节前脑组织中的（de）人皮质神经发生。小鼠与人类（lèi）皮（pí）质神经发生之（zhī）间的（de）m6A-mRNA全基因组的比较，揭示了人特异性m6A标记的（de）转录本与（yǔ）脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神（shén）经原（yuán）始细胞的细胞周（zhōu）期延（yán）长；
经过比较小鼠及人（rén）类的m 6 A图谱（pǔ），呈现出保守及独特（tè）性；
m 6 A促进（jìn）标记的神经发（fā）生相关的转录本被延迟降解；
转录本的（de）提（tí）前印（yìn）记对于神经元的发生（shēng）是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细（xì）胞核和细胞（bāo）质中介导的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提（tí）出脂肪量和（hé）肥胖相（xiàng）关蛋白（FTO）通（tōng）过全基（jī）因（yīn）组关联研究（GWAS）与人类（lèi）肥胖（pàng）相关联。已显示（shì）FTO的（de）遗传变异（yì）与食物摄入（rù）增加有关，而FTO中的功（gōng）能丧失突变导致严重的生长迟（chí）缓和CNS缺陷。
由于这些有（yǒu）趣的表型，已经广泛致（zhì）力于鉴（jiàn）定底物（wù）和理解FTO的生物学（xué）功（gōng）能。FTO被（bèi）鉴定（dìng）为第一（yī）种（zhǒng）RNA去甲（jiǎ）基化酶（méi），其在（zài）体外和细胞中催化mRNA中N6-甲基腺苷（gān）（m6A）甲基化（huà）的逆转（zhuǎn）。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的（de）内部修饰。已（yǐ）知m6Am的m6A部（bù）分是FTO的体外底物（wù），最近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱（tuō）帽（mào）和microRNA介导的mRNA降（jiàng）解来稳定mRNA。然而，FTO去（qù）除m6Am的功能相关性尚（shàng）未得到充（chōng）分探（tàn）索。
在该项研究组（zǔ）中，何（hé）川研究组证实（shí）FTO可以从纯化（huà）的多腺（xiàn）苷（gān）酸化（huà）RNA中有效（xiào）地去甲基化m6A和m6Am。何川研究组（zǔ）发现细胞核和细胞质中的FTO定位在细胞类型之间变化，并且FTO在细胞核和细胞质中具有不同（tóng）的底物（wù）库（kù）。何川研究组进（jìn）一步鉴定了FTO的其他RNA底物，包括tRNA中的N1-甲（jiǎ）基腺苷（gān）（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小（xiǎo）核RNA（snRNA）中（zhōng）的（de）内（nèi）部和帽m6Am。该研究提（tí）供了迄（qì）今为止FTO介导的RNA去甲基化的（de）最全面的景观。它揭示了由FTO介导的（de）核与细胞质去甲基化所（suǒ）赋予的（de）先前未被认可的空间调节，其对靶RNA发（fā）挥不（bú）同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是（shì）子宫内膜癌的（de）致癌机制
N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是人类最普遍（biàn）的信使（shǐ）RNA修（xiū）饰（shì）形（xíng）式（shì）。这种修改（gǎi）是（shì）可逆的，其生物（wù）学效应（yīng）主要是通过（guò）“写（xiě）入”、“橡皮（pí）”和“读取”蛋白来介导（dǎo）的。所（suǒ）谓的“写入”复合（hé）物（wù），核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调控因子亚（yà）单元，作用是（shì）催化m6mRNA甲基化。至少有两种橡（xiàng）皮擦酶FTO和（hé）ALKBH 5介导了甲基（jī）化（huà）的逆（nì）反应。m6甲基化的转（zhuǎn）录被（bèi）读（dú）取器蛋（dàn）白质锁识别，该蛋白可（kě）以调（diào）节mRNA前处理、翻译和（hé）退化。在（zài）哺乳动物（wù）中，m6A依赖（lài）的（de）mRNA调节是必不可少的。m6A甲基化（huà）的缺（quē）陷（xiàn）影响很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基（jī）化通过影响细胞分化过程中mRNA的转换而（ér）调节干细（xì）胞的（de）自我（wǒ）更新和分化（huà），并在胚胎发育过程中对转（zhuǎn）录组的转换起重要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响多种癌症发生和发展的途径（jìng）。
m6mRNA甲基（jī）化对干细胞和癌细胞生长和增殖有（yǒu）着（zhe）重（chóng）要影响。不过（guò），m6A甲基化如何（hé）影响细胞生长（zhǎng），哪些基础途（tú）径（jìng）和机制（zhì）介导这些变化仍未完全阐（chǎn）明。本文（wén）研究子宫内（nèi）膜癌中的这个问题，其中测（cè）序研究发现了m6A甲基转移酶（méi）亚基METTL 14的频繁突变。研究人员发现（xiàn）与对应的（de）正常子宫内膜相比，约（yuē）有70%的子宫（gōng）内（nèi）膜肿（zhǒng）瘤细胞中m6A甲基（jī）化有减少的趋势。这（zhè）些减（jiǎn）少的m6A甲基（jī）化可能是由METTL 14的突（tū）变或（huò）降低METTL 3甲基转（zhuǎn）移酶的表达（dá）。通（tōng）过（guò）METTL 14突变或METTL 3下（xià）调，降（jiàng）低m6A mRNA在子宫（gōng）内膜癌细胞中的水平，可（kě）促进体（tǐ）外和活体细胞增殖和致（zhì）瘤性。子宫（gōng）内膜癌患者肿瘤和细胞系的m6A -seq特征显（xiǎn）示（shì）m6A mRNA甲基化可以通过改变影（yǐng）响（xiǎng）AKT信号通路的关键酶的表达（dá）来（lái）促（cù）进细胞增殖。抑制AKT活化（huà）可以逆（nì）转m6A甲基化减少（shǎo）引起的增殖增加（jiā）。这些（xiē）结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致（zhì）癌机制（zhì），m6A甲基化可以作（zuò）为AKT信号（hào）调节因（yīn）子。
正常子宫（gōng）内膜（左）和子宫内膜癌（右）
这些发现可能适用（yòng）于子宫内膜（mó）癌以（yǐ）外由AKT信号增强所（suǒ）导致的其他癌症。其他类（lèi）型可以通过AKT激活的肿瘤（liú）可（kě）以（yǐ）利用异（yì）常（cháng）的RNA甲基化来获得生存和生（shēng）长优势（shì）。事实上，也有其他研究观察到干细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲基化的减少而增加。当这（zhè）篇论文被审查（chá）时，据报道，m6A甲（jiǎ）基化会影响AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞（bāo）分（fèn）化。虽然本文的结果表明m6A甲基（jī）化促（cù）进（jìn）子宫内膜（mó）肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达和m6A甲基化（huà）增加有关，也可（kě）能涉及不同（tóng）的机（jī）制。然而，我们（men）的结果（guǒ）表明，通（tōng）过m6A甲基化调节AKT的活性，可能是一种影响一系列（liè）其（qí）他生物过程（chéng）的一（yī）般（bān）生长控制机制，这将（jiāng）是未（wèi）来（lái）探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干细（xì）胞自我更新
基（jī）因表达调控是（shì）生命（mìng）活动（dòng）的核心事件之一。RNA化学修（xiū）饰是（shì）基（jī）因表达调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细菌、单（dān）细胞生物和（hé）酵母等（děng）多个物种中（zhōng），是真核生（shēng）物mRNA上发生最为广泛的（de）内部化学（xué）修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳（wěn）定性、剪接加工、转运以（yǐ）及翻译等一系（xì）列mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运决定发挥重要作用。越（yuè）来越多的科学（xué）证据（jù）显示mRNA m6A修饰在细胞分化、生物个体发育及癌症疾病发生（shēng）等一系（xì）列（liè）生命过程中具有（yǒu）重要作用，成为近年来表观转录组学（xué）的研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动（dòng）物（wù）细胞中约25%的（de）mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕该修饰的甲基转移酶复合物、去（qù）甲（jiǎ）基（jī）转移酶和识别蛋白的研究较多（duō），但是参与该修饰的调控蛋白（bái）以及该修饰（shì）的（de）位点特异性调控机制依然（rán）不（bú）完（wán）全清楚。在（zài）该（gāi）论文（wén）中，研究者报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成（chéng）员。研究发现，在小鼠胚胎干细胞（bāo）中抑制（zhì）Zc3h13表达导致（zhì）mRNA m6A水（shuǐ）平显著降（jiàng）低，且这些下降的m6A主要发（fā）生在mRNA的3’端非编码区（qū）域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道（dào）显示Zc3h13存在于一个进化（huà）上（shàng）保守的（de）复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之（zhī）中。研（yán）究者在探讨Zc3h13对m6A调（diào）控的分子机制研究中发（fā）现Zc3h13对（duì）m6A的调节是通过控制复合物（wù）成（chéng）员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定（dìng）位而发生作（zuò）用的。抑制Zc3h13表达导（dǎo）致（zhì）复合物（wù）成员（yuán）WTAP、Virilizer及Hakai蛋（dàn）白（bái）发生由细胞核向（xiàng）细胞质的转移（yí），同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋（dàn）白核内组（zǔ）分的（de）减少，从（cóng）而（ér）抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我（wǒ）更新
有（yǒu）意（yì）思的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受（shòu）影响，这提（tí）示了Zc3h13在该（gāi）复合物的细胞定位中具有独（dú）特的作用；同时，也为揭示m6A 修饰（shì）的特异调控机制（zhì）提供（gòng）了线索。此外，研究者还发（fā）现敲低Zc3h13会损（sǔn）害小鼠胚（pēi）胎（tāi）干细胞的自我更新（xīn）潜（qián）能并促进细胞的分化，为m6A途（tú）径调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了进（jìn）一步的（de）证据和线索（suǒ）。
文章（zhāng）模型（xíng）
复旦大学刁建（jiàn）波副研究员、施（shī）扬教授、石（shí）雨江（jiāng）教授和芝（zhī）加哥大（dà）学何川教授为论文的（de）共同通（tōng）讯（xùn）作者。复旦大学（xué）生物（wù）医（yī）学研究院博士（shì）研究生（shēng）温菁（jīng）、吕（lǚ）瑞途和博士后马（mǎ）红辉为论文的共同第一作者（zhě）。
7Cell Research:5-羟甲（jiǎ）基胞（bāo）嘧啶（dìng）在循环无细胞DNA中的特征是人类癌症的诊（zhěn）断生物标志物
DNA修饰（shì）如5-甲基胞嘧啶（5mC）和（hé）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺（bǔ）乳动物（wù）基因表（biǎo）达的表观遗传（chuán）学标记。鉴于它们在人类基因组中（zhōng）的广泛分布特性，与基因（yīn）表达密（mì）切相关和高度（dù）的（de）化学稳定性，这些DNA表观（guān）遗传（chuán）标记可（kě）以作（zuò）为（wéi）癌症诊断的理想生（shēng）物标志（zhì）物。利（lì）用高度（dù）敏感和选择性的化学标记技术（shù），何川等人在这里收集了最近诊（zhěn）断患有结直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲（jiǎ）状腺癌的患者和来自90个健康个体的正常组（zǔ）织样品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去（qù）甲基化过程
发现5hmC主要分布在转录活性区域（yù），与开放（fàng）的（de）染色质（zhì）和活性组蛋白修饰相一致。在（zài）cfDNA中鉴定出（chū）可（kě）靠的癌症（zhèng）相关的5hmC标签，这是特定癌症类型的特征（zhēng）。基于5hmC的循（xún）环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌和胃癌（ái）具（jù）有高度预测性，优于常规生物（wù）标志物，与来自组织活检的（de）5hmC生物标志物相当。因此，这（zhè）种新（xīn）的（de）策略可以导致从血液样本的分析（xī）中（zhōng）发展有效的（de），微创（chuàng）的癌症诊断和预后方法。
癌细胞释放DNA到血液（yè）
胞嘧啶甲基化（huà）（形（xíng）成5-甲（jiǎ）基胞嘧啶（dìng），5mC）是（shì）影响基因表达的公（gōng）认的表观遗传（chuán）学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳动物发育和细胞分化（huà）以及癌症发生，进展和治疗反应过（guò）程中广泛使（shǐ）用【3,4】。哺乳（rǔ）动（dòng）物基（jī）因组中的活性（xìng）去甲基化是由（yóu）将5mC修（xiū）饰氧化为（wéi）5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为（wéi）5-甲酰（xiān）基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基（jī）胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧（yǎng）酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅（jǐn）标志着（zhe）活跃的（de）去甲基（jī）化，而（ér）且还（hái）是（shì）一个相（xiàng）对稳定（dìng）的DNA标记，具有不同的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各（gè）种哺乳动物（wù）细胞和组织中最近的全基因（yīn）组测序图谱支持（chí）其作为基因表达的标记（jì）的（de）作（zuò）用【16-21】;它在增强（qiáng）子，gene body和启动子富集，5hmC的（de）变化与（yǔ）基因表达水平（píng）的变化相关【22,23】。
高通量测序
来自循（xún）环（huán）血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革命性的潜（qián）在（zài）应用【24】。基于液体活检的生物（wù）标志（zhì）物和检测工具（jù）与现有（yǒu）的诊断和预后方法（fǎ）相比具有显著的优势，包括微创（chuàng）。因此，他们（men）具有成本效益的（de）潜力，可以促进更高的患者依从性（xìng）和（hé）临床便利性（xìng），从而实现动态监测【25】。
人类癌（ái）症的cfDNA中，检（jiǎn）测5hmC的生物标志物
肿（zhǒng）瘤（liú）相（xiàng）关的cfDNA体细胞（bāo）突变已经（jīng）显示与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管低的突变（biàn）频（pín）率和缺乏来源组织的信息阻碍了（le）检（jiǎn）测的敏感（gǎn）性。 5mC和5hmC来（lái）自液（yè）体活组织检（jiǎn）查的cfDNA可以作为平行或更有价值的（de）生物标志物，用于人类疾病（bìng）的非侵入性诊断（duàn）和预后，因为它们（men）概括了相关细胞状态中的基因（yīn）表达变化。如果可以灵（líng）敏地检测这（zhè）些胞嘧啶（dìng）修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物标志物，用于早期的肿瘤检（jiǎn）测（cè），诊（zhěn）断和预（yù）后。
5hmC在癌细胞的差（chà）异化富集（jí）
高通量测序是检测全（quán）基因（yīn）组胞嘧啶修（xiū）饰模式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或（huò）替代方法已应用于生物标志（zhì）物研究【26-28】。组织和癌（ái）症特异性甲基化位点（diǎn）在（zài）跟（gēn）踪（zōng）来（lái）自循环血的来（lái）源组织中，表现出有希望的（de）潜力（lì）。然而（ér），5mC主要（yào）作为（wéi）人类基因组中高（gāo）背景（jǐng）水平的抑制性标记，并且其用亚硫（liú）酸（suān）氢盐处理的测序一直受到广（guǎng）泛的（de）DNA降（jiàng）解。利用羟甲基（jī）的存在，选（xuǎn）择性化学标记可应用于使用低水平的DNA以（yǐ）高灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组建立（lì）了5hmC临床（chuáng）诊断（duàn）技术（shù），用于（yú）cfDNA 5hmC分析。显示（shì）显示cfDNA的5hmC差异富集，是（shì）实体瘤的优秀标（biāo）记。
胰腺癌5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态（tài）在很大程度（dù）上还（hái）不清楚。在简化的模型情况下，肿（zhǒng）瘤（liú）组（zǔ）织的gDNA被释放到血浆中（zhōng）并且经历降解（jiě），达到与来自正常健康组织的背景cfDNA类似的（de）平衡。基因座（zuò）特异性（xìng）5hmC修（xiū）饰似乎是5hmC水平（píng）的主要决定因（yīn）素，具有组织特（tè）异（yì）性，然（rán）后（hòu）癌症状（zhuàng）态增加额外的变化层。这些（xiē）组织，以及在较小的程度（dù）上肿瘤组织释放（fàng）的DNA中的（de）癌（ái）症特异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的（de）5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移（yí）越大，给区分肿（zhǒng）瘤来源的生（shēng）物学和临床变化提供了（le）更大的能（néng）力。因此，整合（hé）来自不同组织（zhī）类型的gDNA的5hmC概况，以（yǐ）实现对癌症生物标志物（wù）的疾病特异性的未来评估，将是至关重要（yào）的（de）。
胃癌中5hmC分布状（zhuàng）况
此外，实（shí）体瘤（liú）由癌干细胞和癌细胞组（zǔ）成，在由白（bái）细胞，间充质细胞和细胞（bāo）外基质构成的微环境中。肿瘤（liú）进展启动了以缺（quē）氧和血管（guǎn）形成为特征的局部环境的变化梯度（dù）。在生长的（de）肿瘤及其周围的细胞内，可能存（cún）在广泛的变（biàn）异性，使得某些类型（xíng）的细（xì）胞（bāo）倾向于凋（diāo）亡并将（jiāng）DNA释放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观察到癌症（zhèng）相关5hmC变（biàn）化的起（qǐ）源
何川等研究组预计在血浆（jiāng）cfDNA中观察到的5hmC的癌症相关变化是由肿瘤组织内或周围的（de）不同（tóng）组细胞贡献（xiàn）的。肿瘤相关组织的单细胞或细胞类型特异性5hmC分析和使用适（shì）当的细胞（bāo）类型标记物，将揭（jiē）示这些修饰的细胞特异性的程度和分布，并进一步阐（chǎn）明有助于在血浆cfDNA中观察到癌症相关的5hmC变化（huà）。这（zhè）是这个学科（kē）所要达到的意图，同时也是（shì）未来的发展（zhǎn）方向（xiàng）。
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